Hazbin Hotel suit Charlie, la princesse des Enfers, dans sa quête apparemment impossible de réhabiliter les démons afin de réduire pacifiquement la surpopulation de son royaume. Après une extermination annuelle imposée par les anges, elle ouvre un hôtel dans l'espoir que ses clients « feront leurs valises » pour rejoindre le Paradis. Si la plupart des habitants des Enfers se moquent de son projet, sa fidèle partenaire Vaggie et leur premier cobaye, la star du X Angel Dust, restent à ses côtés. Lorsqu'une puissante entité connue sous le nom de « Démon Radio » propose son aide à Charlie, son rêve fou a une chance de devenir réalité.

Après la victoire de Charlie contre l'armée du Paradis, l'hôtel est pris d'assaut par de nouveaux résidents. Cependant, à son grand désarroi, beaucoup ne sont pas là pour les bonnes raisons. Alors que le ressentiment envers le Paradis grandit et que les pécheurs réalisent qu'ils peuvent riposter, nombreux sont ceux qui cherchent à tirer profit des tensions croissantes : notamment le trio de seigneurs connu sous le nom de « Les Vees ». Tandis que Charlie s'efforce de maintenir les objectifs de l'Hôtel et de préserver son image publique, les Vees (menées par Vox) élaborent un plan pour prendre le contrôle du Paradis et s'emparer du pouvoir. Pendant ce temps, au Paradis, les anges doivent faire face aux conséquences de la rédemption de Sir Pentious et à leur propre rôle dans les atrocités commises contre l'Enfer.