"Anatomie d'un divorce" est l'histoire de Toby Fleishman (Jesse Eisenberg), 41 ans et récemment divorcé, qui plonge dans le nouveau monde des applications de rencontres avec un succès qu'il n'avait pas connu dans sa jeunesse, avant qu'il ne se marie à la fin de ses études de médecine. Alors qu'il entame son premier été retrouvant sa liberté sexuelle, son ex-femme Rachel (Claire Danes), disparaît, lui laissant Hannah (Meara Mahoney Gross), 11 ans, et Solly (Maxim Swinton), 9 ans, sans indiquer où elle est ni si elle compte revenir. Alors qu'il essaie de trouver un équilibre entre son rôle de père, le retour de ses vieux amis, Libby (Lizzy Caplan) et Seth (Adam Brody), une possible promotion très attendue à l'hôpital et toutes les femmes disponibles qui habitent Manhattan, il se rend compte qu'il ne pourra jamais comprendre ce qui est arrivé à Rachel tant qu'il n'affrontera pas ce qui a fait échouer leur mariage.